Antivenenos contra animales ponzoñosos: una historia de aventuras científicas y de éxitos para México

Alejandro Alagón Cano

Palabras clave: venenos, alacranes, serpientes, monstruo de Gila, faboterápicos, caballos

México es un país con una diversidad enorme de especies, vegetales y animales. Su fauna venenosa es también considerable, ya que cuenta con víboras (cascabeles, nauyacas y cantiles), serpientes de coral, arañas (viudas negras y violinistas) y alacranes. Las picaduras y mordeduras en la población humana son muy frecuentes y su tratamiento requiere del uso de antivenenos [Fig.1]

¿Dónde nace mi interés por los venenos y los antivenenos?

A mi abuelo Alejandro, nacido en Pénjamo, Guanajuato, le gustaba más la ganadería que la agricultura, por lo que compró un terreno selvático en el municipio de Venustiano Carranza, Puebla (antes Agua Fría) y con mucho esfuerzo lo convirtió en un rancho ganadero, tanto para la producción de carne como de leche.

Ahí fue donde conocí, o me conoció, don Ramón, a la edad de tres meses. Don Ramón fue uno de los trabajadores que ayudaron a mi abuelo a desmontar el monte y convertirlo en potreros para ganado a fuerza de hacha y machete. A don Ramón le mordió una “cuatro narices”, también conocida como nauyaca (Bothrops asper), años antes de mi nacimiento (1954). Casi muere pues no había antiveneno; sangraba por las encías, vomitaba sangre y defecaba heces sanguinolentas; el músculo de su pantorrilla derecha, donde le mordió la víbora, se destruyó casi por completo y quedó semi incapacitado, aún así siguió trabajando como jardinero del rancho “Ojo de Agua”. Cada vez que iba al rancho le pedía que me contara sobre cómo llegó, casi desmayado, a buscar ayuda. Ése fue mi primer encuentro de una persona mordida por una víbora.

Antes de entrar a la primaria me compré un álbum de estampitas de Walt Disney sobre el Desierto de Arizona-Sonora. Ahí conocí a mi animal favorito, el monstruo de Gila (Heloderma suspectum), que junto con su primo hermano, el lagarto ‘enchaquirado’ (Heloderma horridum), son los únicos reptiles con patas, en el planeta, que son venenosos. En el Museo de Historia Natural de Chapultepec de la Ciudad de México, en la mera entrada, había un terrario con dos Heloderma suspectum vivos; era lo mejor que tenía ese hermoso museo. Después aprendí que los Heloderma eran fósiles vivientes que durante 50 millones de años habían cambiado muy poco [Fig. 2].

Entré a estudiar medicina en la UNAM en 1973. Ahí concursé para ser instructor de Bioquímica, lo que quería decir: dar las prácticas de laboratorio a los estudiantes de medicina, e impartir clases cuando el titular de la materia no podía dar la clase. En estos intríngulis conocí al Dr. Lourival D. Possani, que entonces estaba a prueba para conseguir un contrato en la universidad. Me dio a escoger entre dos proyectos; elegí el que tenía que ver con el aislamiento y caracterización de la toxina principal del veneno del alacrán brasileño, comúnmente conocido como escorpión amarillo (Tityus serrulatus), por una simple razón: el alacranismo en México era y es, la primera causa de envenenamiento por animales ponzoñosos, y lo que pudiera aprender del alacrán brasileño me permitiría aplicarlo a los alacranes mexicanos.

Logré purificar la toxina del alacrán brasileño y el Dr. Possani me apoyó para irme a la Rockefeller University para obtener su composición bioquímica; me fui seis meses a la ciudad de Nueva York. Fueron meses de mucho trabajo que cristalizaron en un par de artículos en revistas científicas, pero, sobre todo, me di cuenta de que lo mío era la investigación biomédica y que tenía la capacidad para hacerla.

El proyecto que el Dr. Te Piao King me asignó durante esos seis meses en la Rockefeller University fue la identificación de alergenos de venenos de avispas, al mismo tiempo que trabajaba en la composición de la toxina de Tityus serrulatus. Los alergenos son substancias, mayormente proteínas, que causan respuestas alérgicas en las personas sensibles, inclusive reacciones anafilácticas que pueden ser letales. Con ayuda de investigadores de la Johns Hopkins University pudimos encontrar y caracterizar, en este caso, a los principales alergenos de las avispas Dolichovespula y Vespula, el llamado ‘antígeno 5’, la enzima fosfolipasa A1 y otra conocida como hialuronidasa. Al acabar y graduarme de medicina volví al laboratorio del Dr. King como Research Associate (Investigador Asociado). En su laboratorio, aprendí a inmunizar conejos y ratones para obtener anticuerpos; que son proteínas producidas por el sistema inmune provenientes de animales (o de humanos) inmunizados, que son capaces de reconocer y pegarse a antígenos —cuerpos extraños al cuerpo—. También aprendí muchas técnicas para caracterizarlos; lo que me llevó a desarrollar y mejorar antivenenos, ahora en caballos, con el apoyo de los productores de antivenenos en México.

Siguen antecedentes importantes

Cuando había regresado de mi primera estancia en la Rockefeller University, el Dr. Possani me tenía una sorpresa: un Heloderma horridum colectado en la Estación de Biología de la UNAM en Chamela, Jalisco. Así es que, preocupado por mí mismo y mis compañeros de laboratorio, desarrollé un antiveneno en 1977, inmunizando borregas en el Rancho “Ojo de Agua”. Este era un antiveneno de segunda generación, es decir, con inmunoglobulinas (anticuerpos) purificadas con la ayuda del personal del Instituto Nacional de Higiene (hoy Birmex); el preparado se usó en un veterinario del Zoológico de Chapultepec que fue mordido, con excelentes resultados [Fig. 3]. Después, hice mi tesis de doctorado con mi animal favorito, caracterizando una proteasa (calicreína) y la fosfolipasa A2 de su veneno.

En el año 1985, el Dr. Francisco Bolívar, director del recién creado Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología —ahora Instituto de Biotecnología— me invitó como jefe de grupo al nuevo Centro junto con el Dr. Paul Lizardi que venía de Nueva York. Con Paul, iniciamos una nueva línea de investigación: la caracterización de los genes relacionados con los ribosomas y también, los de la ruta secretoria de un parásito importante, como es la amiba intestinal (Entamoeba histolytica). En paralelo, continué investigando las actividades anticoagulantes en las salivas del murciélago hematófago (Desmodus ratundus o vampiro común) y de la chinche besucona (Triatoma pallidipenis, transmisora de la enfermedad de Chagas). El vampiro tiene una enzima muy especial, un activador de plasminógeno, que no es un anticoagulante, sino que degrada los coágulos sanguíneos para alimentarse, pero que nos sirve en enfermedades donde se forman trombos (taponamiento de vasos y capilares), como en las trombosis cerebrales.

Con base en ese producto, en diciembre de 2004, la UNAM firmó un arreglo económico con la compañía alemana Schering AG como compensación a nuestra contribución científica, como entidad pública de investigación y desarrollo, y recibió la mayor suma pagada a la UNAM, hasta ahora, por la transferencia de un desarrollo tecnológico.

Ahora sí, muchos antivenenos desde el 1994 a 2022

En 1994, un hijo de Ernesto Zedillo (expresidente de México), fue picado por un alacrán en el sur del Estado de México; lo llevaron a un hospital, del entonces Distrito Federal (hoy CDMX), para atenderlo. Por falta de experiencia, los médicos no sabían qué hacer. Afortunadamente, el epidemiólogo del IMSS, José A. Maraboto estaba ahí y recomendó el uso del producto Alacramyn®. Se lo pusieron y se recuperó en menos de treinta minutos. Zedillo dio entonces instrucciones para impartir talleres a médicos, personal paramédico y estudiantes de medicina del IMSS, para que conocieran el manejo de los antivenenos disponibles. El impacto de los talleres fue enorme, ya que la mortalidad por picadura de alacrán en México, se redujo casi a cero en dos años. En esos tiempos, a mí me invitaron para hablar de la fisiopatología del envenenamiento por picaduras de alacrán y, también, de mordeduras de serpiente. Fue en esos talleres en donde conocí a don Juan López de Silanes Pérez; en ese entonces, director del Instituto Bioclon y fue cuando comenzó una relación muy fructífera. En los siguientes seis años, el IBt y el Instituto Bioclon en conjunto, desarrollamos dos nuevos antivenenos para México, uno contra la araña ‘viuda negra’ y otro contra las serpientes coralillos.

Algo importante es que, en 1999, la Dra. Leslie Boyer, directora del Viper Institute de la Universidad de Arizona en Tucson (EE. UU.), convenció a Juan López de Silanes para iniciar el licenciamiento del antiveneno mexicano para la picadura de alacrán, que requería la autorización de la Food and Drug Administration (FDA). Con ese objetivo, conjuntamos esfuerzos y después de diez años y medio, el 3 de agosto de 2011, el Anascorp® fue aprobado [Fig. 4].

Fueron años de mucho trabajo en los que tuvimos que desarrollar y validar los métodos analíticos y los pasos de fabricación del antiveneno, incluyendo al plasma de caballos inmunizados con veneno de alacrán, que es la materia prima para la manufactura del antiveneno [Fig. 5]. En este proceso tuve el apoyo de Raúl Soria, del Instituto Bioclon, de Felipe y Alejandro Olvera, del Instituto de Biotecnología, y de los trabajadores del rancho “Ojo de Agua”, supervisados por mi hermano Andrés. Los estudios clínicos de efectividad y seguridad fueron dirigidos por Leslie Boyer, e involucraron a más de veinte hospitales en Arizona y a cientos de médicos y enfermeras voluntarios.

Luego, ya en 2015, la FDA aprueba al Anavip ® mexicano para su uso en envenenamientos por víboras en los EE. UU. Con el antecedente del Anascorp ®, Anavip ® se aprobó más rápido. Lo mejor de todo este periplo fue que los antivenenos para México alcanzaron los más altos estándares, además de mayor difusión y confiabilidad.

Fue un 16 de febrero de 2009, que la Comisión Federal para la Prevención contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS, de México) aprobó el uso del antiveneno para ‘arañas violinistas’ (Reclusmyn ®). Lo interesante de este antiveneno, es que no se utiliza veneno extraído para inmunizar a los caballos, sino toxinas recombinantes, es decir, producidas en cultivos bacterianos modificados con biotecnología [6]. En este proyecto la participación de María del Carmen Sánchez del Centro Médico Nacional “La Raza” del IMSS, fue fundamental en los estudios clínicos, así como la de la Dra. Hilda Vázquez y el Mtro. Alejandro Olvera en la producción de las proteínas recombinantes [Fig. 4].

Después decidimos, esta vez con Inosan Biopharma, desarrollar antivenenos para especies venenosas de África [7], con la ayuda del Dr. Jean-Philippe Chippaux para los estudios clínicos y la epidemiología, tanto para las serpientes del Subsahara (víboras, cobras y mambas), así como las del norte de África y el Medio Oriente; contra los alacranes del norte de África y el Medio Oriente y también para las víboras de Europa [8], así como el art. [32.4 de G. Corzo] en este número].

Hoy en día investigamos los venenos de vipéridos, incluyendo serpientes de coral mexicanos, para conocer las diferencias asociadas a la distribución geográfica de las poblaciones y también cómo cambian los venenos de las serpientes juveniles a las adultas (conocido como desarrollo ontogénico), con el objetivo de mejorar la cobertura de los antivenenos (ver art. 32.5 por E. Neri en este número).

Finalmente, en el IBt, contamos con un banco de venenos muy diverso de especímenes de toda la República Mexicana, así como de un aracnario y un herpetario con animales vivos, que nos ayudan a resolver nuestras preguntas y obtener muestras valiosas. La creatividad y esfuerzo de los Dres. Melisa Bénard y Edgar Neri, así como de muchos miembros de mi laboratorio, son fundamentales en el avance de este conocimiento y sus aplicaciones.

Referencias

1. IBt WebCast. (26 y 27 de enero de 2023). Curso “Animales Venenosos: Enfoque Clínico” [Archivo de video]. Youtube. Video 1 y Video 2
2. Neri-Castro E, MA Reyna, A Alagón-Cano (2021). Serpientes Venenosas. Diversidad biológica e importancia cultural del estado de Morelos, vol 1. pp. 384-396, Cuernavaca: Universidad Autónoma del Estado de Morelos. Disponible en este enlace
3. Neri-Castro EE, A Alagón-Cano (2020). Reptiles venenosos: veneno y tratamiento. Biodiversidad en Morelos. Estudio de estado 2, vol. 2, pp. 306-310, 2, México: CONABIO. Disponible en este enlace.
4. Alagón A, C Carillo, A Chavez-Haro, , C De la Mora-Zerpa, C Larralde, N Lamas, E Martin, N Osnaya-Romero, Y Perez, LD Possani, L.D., L Romero-Zamora (2003). Práctica Médica Efectiva- Alacranismo (T63.2, X22). México. Recurso PDF
5. “Aprueba la FDA de Estados Unidos el uso de un antiveneno hecho en colaboración con la UNAM”. Gaceta UNAM del 4 de agosto de 2011. Disponible en: este enlace
6. Olvera A, B Ramos-Cerrillo, J Estévez, H Clement, A de Roodt, J Paniagua-Solís, H Vázquez, A Zavaleta, MS Arruz RP Stock, A Alagón (2006). North and South American Loxosceles spiders: development of a polyvalent antivenom with recombinant sphingomyelinases D as antigens. Toxicon 48 (1):64-74. DOI:10.1016/j.toxicon.2006.04.010
7. Ramos-Cerrillo B, AR de Roodt, JP Chippaux, L Olguín, A Casasola, G Guzmán, J Paniagua-Solís, A Alagón, RP Stock RP (2008). Characterization of a new polyvalent antivenom (Antivipmyn Africa) against African vipers and elapids. Toxicon. 52 (8): 881-8. DOI:10.1016/j.toxicon.2008.09.002
8. Archundia Jiménez IG (2016). Las europeas también son venenosas. Biotec Mov 6 (3): 9-11. IBt-UNAM. México. Enlace al recurso